Прототип 105-го был закончен в декабре 1957 г.,
фотография сделана перед началом летных испытаний.

Конструкция 105-го была намного сложнее конструкций всех предыдущих самолетов Туполева и первый полет задержался до 21 июня 1958 г. Как и для других проектов бомбардировщиков того времени, основным препятствием было отсутствие соответствующих современных двигателей и рассматривалось несколько различных вариантов. К тому же, в результате продувок в аэродинамической трубе ЦАГИ было найдено правило площадей для сверхзвуковых скоростей полета. Ко времени полета первого прототипа наконец завершилась разработка новых двигателей Кузнецова НК-6. В результате, в апреле 1958 г., Совет Министров разрешил провести доработку второго прототипа 105А с двигателями НК-6 и фюзеляжем, спроектированным с учетом правила площадей. Но НК-6 так и не были доведены ко времени испытания и на 105А были установлены двигатели ВД-7М. Утоньшение корневой части крыла привело к установке специальных гондол для уборки шасси, как на Ту-16. Другие изменения в 105А коснулись оборонительного вооружения: на хвосте была смонтирована турельная установка ДК-20 с пушкой Р-23 (261П), наводимая на цель радаром “Аргон-2” и телевизионный прицел ТП-1 для стрелка в кабине. Было построено два прототипа: один для летных испытаний, другой для статических. В 1959 г. на должность главного конструктора самолета был назначен известный туполевский инженер Д.С.Марков.

Первый испытательный полет “Самолет 105А” совершил 7 сентября 1959 г. Летные испытания оказались столь многообещающими, что еще до их полного завершения, в 1959 г., на Госавиазаводе №22 в Казани началась подготовка к серийному производству “Самолета 105А” вместо Ту-16, собиравшегося здесь ранее. Программа была приостановлена 21 декабря 1959 г., когда прототип попал в катастрофу из-за флаттера управляющих поверхностей. Летчик-испытатель Ю.Т.Алашеев остался в самолете, пытаясь спасти его, поскольку штурман не мог покинуть самолет из-за отказа катапультируемого кресла К-22. Оба члена экипажа погибли, однако радисту удалось катапультироваться (на скорости 1380 км/ч) и он смог рассказать комиссии о причинах катастрофы. Ю.Т.Алашееву посмертно было присвоено звание Героя   Советского Союза. Несмотря на инцидент, производство в Казане опять было продолжено.

Среди прочих отличий от серийного самолета: остекленная носовая часть для
кабины штурмана;конструкция основного шасси, убирающегося в крыло.

Первые три серийных Ту-22 были построены в июле-августе 1960 г. на Казанском заводе и были посланы в Жуковский для последующих испытаний. Они были в варианте Ту-22Б, вооружение которого состояло из свободнопадающих бомб. Первый полет серийного Ту-22Б состоялся 22 сентября 1960 г. и первые же полеты выявили новые проблемы, включая тенденцию к задиранию носа. После того как КБ провело доработку системы управления 17 ноября 1960 г. состоялся следующий полет. На этот раз из-за трещины в масляной трубке отказал один из двигателей. Пилот - В.Р.Ковалев, посадил самолет на брюхо, при этом носовая часть вместе с экипажем оторвалась от фюзеляжа. Несмотря на начавшийся пожар, экипаж сумел выбраться из обломков самолета. Для компенсации явлений вызванных скручиванием крыла, на самолет была установлена автоматическая система устранения крена и другие средства управления полетом. Последующие полеты выявили проблему обратного хода элеронов на высоких скоростях, из-за чего максимальную скорость ограничили до 1,4 М и установили систему флаперонов. Некоторые из этих улучшений не были готовы до 1965 г., когда самолет уже состоял на вооружении.